类克的不良反应

1. 类克的不良反应

安全性资料来源于5159名接受本品治疗的患者的临床试验，其中类风湿关节炎1304名，青少年类风湿关节炎117名，克罗恩病1224名（包括成人1085名和儿童139名），强直性脊柱炎347名，银屑病型关节炎293名，斑块状银屑病1373名，溃疡性结肠炎484名，其它疾病17名。试验中的不良反应列于表1。除溃疡性结肠炎、儿童克罗恩病和斑块状银屑病患者外，输液反应(如呼吸困难、面色潮红、头痛和皮疹)是患者停药的主要原因。　　　　输液反应　　在临床试验中，输液中和输液结束后的2小时内，安慰剂组患者中有10%发生与输液相关的反应，本品组患者中有20%发生该反应。其中约有3%出现发热或寒战等非特异性症状，低于1%出现瘙痒或荨麻疹，1%出现心肺反应(主要表现为胸痛、低血压、高血压或呼吸困难)或瘙痒、荨麻疹和心肺反应的合并症状。约有低于1%的患者出现了包括过敏、惊厥、红斑和低血压在内的严重输液反应。约3%的患者因与输液相关的反应而中断治疗。所有发生上述反应的患者无论接受治疗与否，均全部恢复。　　在一项类风湿关节炎临床试验（ASPIRE）中66%（1040名中有686名）的患者至少接受过1次不超过90分钟的短时间输注，其中44%（1040名中有454名）的患者至少接受过1次不超过60分钟的短时间输注。至少接受过1次短时间输注的本品组有15%（74/494）的患者发生了输液反应，0.4%（2/494）的患者发生了严重输液反应。尚未进行剂量大于6mg/kg的短时间输注研究。　　本品上市后监察显示有过敏样反应的报告，包括喉头水肿、咽水肿和严重支气管痉挛，未见与这些反应相关的死亡病例。罕见与本品相关的癫痫发作的报告。　　再次给药后的迟发性过敏/迟发性反应　　根据国外文献，在一项临床研究中，41名克罗恩病患者中有37名在停用本品2至4年后，再次接受本品的治疗，有10名患者在输液后3-12天内发生不良事件，其中6名较严重。症状和体征包括：肌肉痛和/或关节痛伴有发热和/或皮疹，一些患者还出现瘙痒；面部、手部和唇部浮肿；吞咽困难；荨麻疹；咽喉痛；头痛。发生这些不良事件的患者在首次接受本品治疗时未发生过与输液有关的不良事件。在这37名患者中，以前使用过英夫利西单抗液体制剂的23名患者中有9名(39%)发生了不良事件；在以前使用过英夫利西单抗冻干粉剂的14名患者中仅1名(7%)发生了不良事件。尚无足够的临床证据表明这些反应的发生是由于剂型不同而引起。患者的症状和体征经过治疗均得到改善和消除。由于停药1-2年的患者资料不足，无法确定此类不良事件的发生率。在临床试验和上市后监察中，用药间隔少于1年的患者罕有发生此类不良事件。3项银屑病试验中，1%（15/1373）的患者出现关节痛、血清病、肌痛、发热和皮疹，但这些不良反应通常发生在本品使用后的初期。在多数病例中停止使用本品和/或使用其他疗法后症状和体征可改善或消退。　　免疫原性　　　　对本品产生抗体的患者发生与输液相关反应的可能性较大(约为2-3倍)，合用免疫抑制剂可降低产生本品抗体以及与输液相关反应的发生率。给药3次后继续接受维持治疗的患者中，约有10%产生了本品的抗体。在停药期大于16周后使用本品的克罗恩病患者本品抗体的产生率较高。一项3期银屑病型关节炎试验中，无论合用甲氨蝶呤与否，接受本品5 mg/kg的患者中15%出现了本品的抗体。2项银屑病3期临床试验中，给予本品进行诱导治疗及其后的维持治疗且未合用免疫抑制剂。在以上试验中，在每隔8周接受一次本品5 mg/kg且持续治疗1年的患者中，近25-30%的患者出现了本品的抗体，高于（至1.6倍）其他治疗方案（每隔8周给予本品3 mg/kg，必要时给予本品3 mg/kg，必要时给予本品5 mg/kg）的该比率。尽管出现自身抗体的比例增加了，但在这2项3期银屑病试验中，给予本品5 mg/kg，随后每隔8周给药维持治疗1年的患者中，输液反应发生率（14.1%-23.0%）和严重输液反应发生率（[1%）与在其他试验人群中观察到的相似。　　感染　　在多项临床研究中，本品组患者的感染率为36%，安慰剂组患者的感染率为28%。在克罗恩病临床研究中，与安慰剂比较，未观察到本品可增加严重感染的风险。在类风湿关节炎临床试验中，在包括肺炎在内的严重感染发生率上，本品+甲氨蝶呤合用组高于甲氨蝶呤单用组，此现象尤其出现在剂量在6mg/kg或以上时。在银屑病试验中，接受本品患者（平均随访41.9周）的1.5%和接受安慰剂患者（平均随访18.1周）的0.6%发生了严重感染。　　根据药品上市后经验，曾观察到一些病原体（包括病毒、细菌、真菌及原虫）引起的感染病例，感染病灶涉及多个器官系统。这些感染患者或单独使用了本品，或合并使用了免疫抑制剂。　　　　肝胆系统　　　　在本品上市后经验中有非常罕见的黄疸和肝炎(其中一些具有自身免疫性肝炎的特征)的病例报告。　　　　在临床试验中，观察到了使用本品的患者出现中重度谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)升高，但未导致严重肝损伤。ALT升高至正常范围上限（ULN）的5倍或以上（见表2）。本品组(单用或与其它免疫抑制剂合用)患者转氨酶(ALT比AST更常见)升高比例高于对照组（见表2）。大多数转氨酶异常是一过性的，但少数患者转氨酶升高的时间较长。一般情况下，ALT和AST升高的患者均未出现症状，在继续使用本品、停用本品或调整合并用药后，该异常现象可减轻或消除。　　　　1 ALT评估的患者数。　　2 随访中位数是依据经治患者的数据。　　3 安慰剂组只接受甲氨蝶呤，本品组合用甲氨蝶呤。　　4 在2项治疗克罗恩病的3期试验C0168T21、C0168T26中，安慰剂组患者在试验开始接受了本品5 mg/kg后，在维持期一直接受安慰剂。进行ALT分析时，随机分入安慰剂维持组后又交叉使用本品的患者数据也属于本品组。　　5 患者来源于治疗儿童克罗恩病的T23、T55和T47试验。随访中位数为53.0周。　　6 患者来源于治疗溃疡性结肠炎的C0168T37和C0168T46试验。随访中位数在安慰剂组为30周，本品合用治疗组为31周。　　7 数据来自C0168T51试验。　　8 ALT值来源于2项治疗银屑病的3期试验C0168T38、C0168T44。　　恶性肿瘤　　在临床试验中，有本品组患者出现新生或复发恶性肿瘤的报告。淋巴瘤的发生率高于正常人群的预期值。虽然对照组的发生率低于正常人群的预期值，但是本品组观察到的非－淋巴瘤的恶性肿瘤与正常人群的预期值相似。在一项探索性临床试验中，纳入了吸烟或已戒烟的中重度慢性阻塞性肺病（COPD）患者，本品组发生恶性肿瘤的病例报告多于对照组。尚未知TNF抑制剂对恶性肿瘤发生的潜在作用。　　抗核抗体(ANA)/抗双链脱氧核糖核酸(dsDNA)抗体　　　　临床试验中，基线时ANA阴性的本品组患者约有一半在治疗中ANA呈阳性，此现象在安慰剂组患者中的发生率约为20%。在本品组患者中抗dsDNA抗体的转阳率约为17%，而在安慰剂组患者中为0%。少见狼疮及狼疮样综合征的报告。　　　　充血性心力衰竭　　　　在一项评价本品对中重度心力衰竭(纽约心脏学会Ⅲ/Ⅳ级且左心室射血分数≤35%)的Ⅱ期临床研究中，将150名患者随机分为3组：10mg/kg本品组51名、5mg/kg本品组50名、安慰剂组49名，每组接受3次输液治疗，可观察到10mg/kg本品组因心力衰竭加重而死亡和住院的发生率较高。在第28周时，10mg/kg本品组有3例患者死亡，5mg/kg本品组有1例患者死亡，安慰剂组无死亡。在同一时间点时，因心力衰竭加重而住院的病例数，10mg/kg本品组有11例，5mg/kg本品组有3例，安慰剂组有5例。在随访的第1年死亡的病例数，10mg/kg本品组有8例，5mg/kg本品组和安慰剂组各有4例。尚未研究本品对轻度心力衰竭(纽约心脏学会Ⅰ/Ⅱ级)的影响。上市后经验显示，使用本品的患者（无论有无明显诱发因素）有心力衰竭加重的报告。　　　　罕见初发性心力衰竭（包括无已知既往心血管疾病的患者出现的心力衰竭）报告，其中一些患者的年龄在50岁以下。　　青少年类风湿关节炎　　在一项14周的多中心、随机、双盲、安慰剂对照及其后最长至第44周的双盲、全活性药物延长治疗试验中评价了本品的安全性和有效性。共有122名年龄在4-17岁之间的活动性青少年类风湿关节炎患者入组，他们都曾使用了至少3个月的甲氨蝶呤，其中有120名患者接受了研究药物的治疗。同时允许其服用叶酸、口服皮质激素（≤10 mg/天）、非甾体类抗炎药和/或甲氨蝶呤。　　第0、2、6、14、20周静脉输注3 mg/kg的本品或安慰剂，随后每隔8周给药1次至第44周。为保持盲法治疗，3 mg/kg剂量组的患者还在第16周接受了一次单剂量的安慰剂，随机分入安慰剂组的患者在第14、16、20周交叉接受了6 mg/kg的本品，每隔8周给药一次至第44周。本品用于青少年类风湿关节炎患儿的有效性和安全性尚未确定。接受本品3 mg/kg合用甲氨蝶呤的60名青少年类风湿关节炎患儿中有41名(68.3%)在观察52周后发生了感染，接受本品6 mg/kg合用甲氨蝶呤的57名青少年类风湿关节炎患儿中有37名(64.9%)在观察38周后发生了感染，接受安慰剂合用甲氨蝶呤的60名青少年类风湿关节炎患儿中有28名(46.7%)在观察14周后出现感染。最常报告的感染是上呼吸道和咽炎，最常报告的严重感染是肺炎。其他值得关注的感染是1例原发性水痘和1例带状疱疹。接受本品3 mg/kg的青少年类风湿关节炎患儿输液反应的发生率为35.0%，6 mg/kg组为17.5%。最常报告的输液反应是恶心、发热、头痛和低血压。本品3 mg/kg组中4人发生了严重输液反应，3人报告出现了可能的过敏性反应（其中2人是发生严重输液反应者）。本品6 mg/kg组中有2人发生严重输液反应，其中1人出现可能的过敏性反应。出现严重输液反应的6人中有2人快速输注（输注时间少于2小时）了本品。3 mg/kg组有37.7%的青少年类风湿关节炎患儿出现了本品的抗体，6 mg/kg组为12.2%。而且3 mg/kg组的抗体效价明显高于6 mg/kg组。　　儿童克罗恩病　　一般而言，接受本品的克罗恩病患儿出现不良事件的频率和种类与成年克罗恩患者相似。下文中讨论了区别于成人的不良事件及其他需考虑的特殊事项。　　与385名接受相似疗法的成年克罗恩病患者相比，更常报告于103名接受本品5 mg/kg治疗54周的克罗恩病患儿中的不良事件包括 ：贫血（10.7%）、血便（9.7%）、白细胞减少（8.7%）、潮红（8.7%）、病毒性感染（7.8%）、中性粒细胞减少症（6.8%）、骨折(6.8%)、细菌性感染（5.8%）、呼吸道过敏反应（5.8%）。　　在REACH试验中56.3%的患者和ACCENT1试验中5 mg/kg本品组50.3%的患者出现了感染。在REACH试验中，每隔8周给药患者的感染发生率高于每隔12周组（分别为73.6%和38.0%），但是3名每隔8周给药的患者和4名每隔12周给药的患者出现了严重感染。最常报告的感染是上呼吸道感染和咽炎，最常报告的严重感染是脓肿。3名患者报告感染了肺炎，其中2名是每隔8周维持给药的患者，1名是每隔12周维持给药的患者。每隔8周维持治疗组报告有2例患者发生了带状疱疹。总之，REACH试验中17.5%的患者至少出现了1次输液反应，其中每隔8周维持给药组为17.0%，每隔12周组为18.0%。但是未出现严重的输液反应，仅有2名患者出现了非严重性过敏反应。3名（2.9%）克罗恩病患儿出现了本品的抗体。　　上市后用药经验　　本品在全球范围内上市后用药经验中报告的其他不良事件(某些可能导致死亡)列于下表。由于这些事件均来源于自发性报告，总体用药人数不详，因此不能明确判断其发生率或确定与本品的相关性。　　上市后最常见报告自儿童的严重不良事件是感染（某些可导致死亡），包括条件致病菌的感染和结核病、输液反应和过敏性反应。上市后儿童的严重不良事件自发报告还包括恶性肿瘤、一过性肝酶异常、狼疮样综合征和自身抗体阳性。　　罕见接受本品治疗的克罗恩病青少年患者出现肝脾T细胞淋巴瘤。

2. 类克的成份

主要成份：英夫利西单抗　　辅料：蔗糖、吐温80、磷酸二氢钠(或磷酸二氢钠一水合物)、磷酸氢二钠(或磷酸氢二钠一水合物)

3. 类克的禁忌

·已知对鼠源蛋白或本品其它成份过敏的患者禁用。　　·对于患有中重度心力衰竭(纽约心脏学会Ⅲ/Ⅳ级)的患者，给予本品10mg/ml可能增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。因此本品剂量高于5mg/ml，时禁用于中重度心力衰竭患者。

4. 类克的注意事项

感染　　在接受本品治疗的患者中曾观察到有细菌性感染（包括败血症和肺炎）、分枝杆菌感染 [包括结核病（临床多表现为血行播散性肺结核或肺外结核）]、侵袭性真菌感染、病毒感染和其它其他机会性感染，其中某些感染可能导致死亡。　　在使用本品治疗前，应评估患者是否有感染结核病的危险因素(包括与活动性结核病患者密切接触)，并应检查患者是否有潜伏性结核感染。结核菌素试验可能出现假阴性结果，尤其是重症或免疫低下的患者。　　在使用本品之前，应对有潜伏性结核病菌感染的患者进行治疗。　　在使用本品治疗前，应考虑对有潜伏性或活动性结核病既往病史且不能确定已接受足够治疗疗程的患者进行抗结核病治疗。　　在使用本品治疗前，还应考虑对潜伏性结核病试验结果呈阴性但具有多种或高度结核病感染危险因素的患者进行抗结核病治疗。　　仅在咨询结核病治疗专科医生并充分考虑潜在的结核感染风险和抗结核病治疗风险后，方可做出对上述患者开始抗结核病治疗的决定。　　在接受本品治疗的过程中及结束后，应对患者(包括潜伏性结核感染试验结果阴性的患者)密切监测活动性结核病的体征和症状。　　本品不应用于严重感染活动期的患者。伴有慢性感染或有反复感染病史的患者应慎用本品。应告知患者并使其尽可能避免处于可能引起感染的潜在危险因素中。　　充血性心力衰竭　　对于患有中重度心力衰竭（纽约心脏学会III/IV级）的患者，未发现给予本品5 mg/kg会增加因心力衰竭加重引起的住院率和死亡率。但是在5 mg/kg或以下剂量或对轻度心力衰竭（纽约心脏学会I/II级）患者，尤其在长期治疗中，不能排除不良反应的发生。因此，对心力衰竭患者，应在考虑其他治疗方法后，才能慎重使用本品，且剂量不应超过5 mg/kg。如果决定给心力衰竭患者使用本品，应在治疗过程中对其进行严密观察。一旦心力衰竭的症状加重或出现新的心力衰竭症状，则应停用本品。　　输液反应/过敏反应　　本品的过敏反应可在不同的时间内发生，多数出现在输液过程中或输液后2小时内，症状包括荨麻疹、呼吸困难和/或支气管痉挛（罕见）、喉头水肿、咽部水肿和低血压。使用本品1-14天后，个别克罗恩病患者出现血清病样反应，症状包括发热、皮疹、头痛、咽喉痛、肌肉痛、多关节痛、手及面部浮肿和/或吞咽困难。如发生过敏反应，应立即采取治疗措施。发生严重反应时，应停止使用本品。　　ATTRACT试验资料显示，一些预防性措施（使用对乙酰氨基酚和/或抗组胺药物）可减少输液反应的发生。为减少输液反应的发生，尤其对以前出现过输液反应的患者，应将输液速度放慢。　　自身免疫　　使用本品治疗可能会促使自身抗体的形成，罕见狼疮样综合征。若患者在接受本品治疗时出现狼疮样综合征征兆，则应立即停药。　　神经系统　　罕见本品及其他TNFα抑制剂与包括多发性硬化症在内的中枢神经系统脱髓鞘疾病（经临床症状新发或加重和/或放射学检查证实）有关的病例。罕见视神经炎和癫痫发作的病例，可能与本品的使用有关。对于曾患有或新近患有中枢神经系统脱髓鞘疾病的患者，应在给予本品前权衡利弊。　　肝胆系统　　在本品上市后经验中观察到非常罕见的黄疸和非传染性肝炎（其中一些具有自身免疫性肝炎的特征）的病例，还出现个别导致肝移植或死亡的肝衰竭病例。应对有肝功能障碍体征和症状的患者评价其肝脏损伤的情况。如患者的黄疸指数和/或谷丙转氨酶升高至正常范围上限的5倍以上，应停止使用本品，并针对异常情况进行全面检查。与使用其它免疫抑制剂观察到的一样，使用本品的乙肝病毒慢性携带者（即表面抗原阳性者）有出现乙型肝炎再活化的情况。在开始使用本品前和使用本品治疗的过程中，应对乙肝病毒慢性携带者进行适当的评价和观察。　　恶性肿瘤　　淋巴瘤　　所有TNF抑制剂的临床对照试验中，TNF抑制剂组观察到的淋巴瘤发生病例高于对照组。在类风湿关节炎、克罗恩病、银屑病型关节炎、强直性脊柱炎和溃疡性结肠炎患者使用本品的临床试验中，本品治疗组淋巴瘤的发生率高于普通人群的预期值，但是罕见发生淋巴瘤。克罗恩病或类风湿关节炎患者，尤其是疾病处于高活动性和/或长期处于免疫抑制剂的治疗下时，即使未使用TNF 抑制剂其发生淋巴瘤的风险也高于正常人（达几倍）。　　肝脾T细胞淋巴瘤　　在本品上市后的经验中，罕见青少年克罗恩病患者发生肝脾T细胞淋巴瘤的报告。这种罕见的T细胞淋巴瘤具有很强的侵袭性，而且通常会导致死亡。上述所有出现肝脾T细胞淋巴瘤的患者都合用了硫唑嘌呤或6-巯基嘌呤，而且未使用本品经6-巯基嘌呤治疗的克罗恩病患者也有发生肝脾T细胞淋巴瘤的病例。本品与发生T细胞淋巴瘤的相关性尚不明确。　　非-淋巴瘤的恶性肿瘤　　在一些TNF 抑制剂的临床对照试验中，观察到TNF 抑制剂组出现非-淋巴瘤的恶性肿瘤的病例高于对照组。本品组非-淋巴瘤恶性肿瘤的发生率与普通人群的预期值相似，而对照组的发生率低于预期值。　　在一项探索性中重度慢性阻塞性肺病（COPD）患者使用本品的临床试验评价中，本品组报告发生恶性肿瘤的病例多于对照组。上述患者均有严重吸烟史。　　尚未知TNF抑制剂对恶性肿瘤发生的潜在作用。有恶性肿瘤病史的患者接受治疗或发生恶性肿瘤的患者继续治疗时，应慎用本品。　　TNFα抑制剂与阿那白滞素合用　　在阿那白滞素与TNFα抑制剂依那西普合用的临床研究中，曾观察到严重感染的病例，与单独使用依那西普相比，疗效并未加强。根据阿那白滞素与依那西普合用发现的不良事件的性质，可推测出阿那白滞素与其它TNFα抑制剂合用可能产生类似的不良反应。因此，不建议本品与阿那白滞素合并使用。　　疫苗接种　　无资料显示接受TNF抑制剂治疗的患者在接种活疫苗后出现接种反应或被感染，但不建议本品与活疫苗同时使用。在ASPIRE研究中，每个治疗组中多价肺炎球菌疫苗的药物浓度增加2倍的患者比例相当，显示出本品不干扰T细胞依赖的体液免疫应答。　　如可能，推荐儿童克罗恩病患儿在按照疫苗接种指导原则接种完所有疫苗后再开始使用本品。　　请置于儿童不易拿到处。

5. 类克的药物相互作用

尚未进行特定的药物相互作用研究。　　依那西普(TNFα抑制剂)与阿那白滞素(白介素-1自抗剂)合用时可能增加严重感染、嗜中性粒细胞减少症的风险，且相对于单独用药，此类合并用药并无临床优势。阿那白滞素与其它TNFα抑制剂(包括本品)合用可能产生类似的不良反应。